La presencia de la Soberana Orden de Malta en Panamá se registra por primera vez hacia la década de 1580, cuando Don Pedro Bravo de Acuña, Caballero de la Orden de Malta y gobernador del Reino de Nueva Granada, organizó expediciones en los territorios de lo que hoy es Panamá en busca de vías navegables entre los océanos Atlántico y Pacífico. Su plan precedió en siglos a la apertura del famoso Canal de Panamá.

Más de un siglo después, Don Pedro Morcillo Rubio de Aunón, Caballero de la Orden de Malta y miembro de la Orden Trinitaria, fue obispo de Panamá de 1731 a 1742. Durante su misión se dedicó a obras de caridad en hospitales y escuelas, y también para el convento de las Carmelitas Descalzas.

El establecimiento de relaciones oficiales entre la Soberana Orden de Malta y el Panamá moderno tuvo lugar en 1948. En 1973 las Legaciones de ambas partes se elevaron al rango de Embajadas, un año después de la presentación de cartas credenciales por parte de los embajadores de Panamá y de la Orden de Malta.

A lo largo de los años la Orden de Malta ha desarrollado en Panamá actividades humanitarias en colaboración con autoridades y entidades locales. En los años 70 y 80, en coordinación con el Ministerio de Salud panameño, la Orden de Malta puso en marcha las Caravanas de asistencia sanitaria para controlar la tensión arterial de la población y hacer divulgación de información oncológica. En años siguientes se lanzaron programas de becas, donaciones de ayuda tras inundaciones e incendios y una colaboración con un centro juvenil asociado al Tribunal de Menores.

La colaboración humanitaria ha continuado en tiempos más recientes con el suministro de alimentos y material médico, e intervenciones sanitarias. En 2019, con motivo del 34º Día Mundial de la Juventud, celebrado en Panamá en presencia del Papa Francisco, 130 voluntarios europeos de la Orden de Malta volaron al país para ofrecer asistencia y primeros auxilios a los peregrinos. Los voluntarios de la Orden de Malta trabajaron en estrecha colaboración con los servicios panameños de primeros auxilios, protección civil y extinción de incendios.

En 2019 se firmó también un importante acuerdo de cooperación entre la Orden de Malta y Panamá. Desde entonces, la fructífera colaboración existente se ha desarrollado aún más, también durante la compleja fase de la pandemia de covid-19, lo que ha permitido a la Orden de Malta desarrollar todos los años importantes programas de distribución de fármacos, de material médico, de equipos de protección, de alimentos y otros productos para los grupos locales vulnerables, así como los migrantes y refugiados que llegan a Panamá.

En paralelo a las intervenciones solidarias y humanitarias, las relaciones entre la Orden de Malta y Panamá desde los primeros años de reconocimiento diplomático mutuo se han fortalecido y han prosperado, gracias también a las reuniones y visitas regulares de las más altas autoridades.
En 1986 se firmó el acuerdo postal.
En 1987, y de nuevo en 2000, los presidentes de Panamá en ejercicio visitaron al Gran Maestre de la Orden en Roma, mientras que los ministros de Asuntos Exteriores de distintos gobiernos panameños en los últimos 20 años se han reunido en varias ocasiones con el Gran Canciller y Gran Hospitalario de la Orden.
A su vez, varias delegaciones de la Orden de Malta han viajado a Panamá. La visita de Estado del Gran Maestre y miembros del Gobierno de la Orden de Malta en 2016 fue uno de esos momentos clave de intercambio y discusión.

Por otra parte, en 2016 Panamá fue la sede elegida para un encuentro regional estratégico de todos los miembros de la Orden de Malta de la zona de Centroamérica y el Caribe.